• Nucleic acid biologics → 用 DNA、RNA 或其類似物來治療或預防疾病的治療劑，機制是直接在細胞內修改或調節遺傳資訊
• 在分子層面針對根本原因（root cause），而非下游蛋白；例子包括 mRNA vaccine、gene therapy、ASO、RNAi (siRNA)
• 對比 L2 蛋白生物藥：核酸可以化學合成、便宜又快；蛋白一定要活細胞表達——這個不對稱正是 mRNA 藥快速又便宜的原因

• 化學法 — 固相合成 (solid-phase) → 在 resin 上逐步加核苷酸建鏈；之後 ammonium hydroxide 氫氧化銨將 DNA 從 resin 切下來，同時剝走核鹼基與磷酸骨架的保護基
• 酵素法 — PCR → 用 polymerase 放大
• 重點：你可以用化學法平錢合成 DNA／RNA，但蛋白要靠活細胞表達——這一點決定了 mRNA 藥平台可以重用、換序列即新藥

• mRNA 將某個特定蛋白的基因密碼送入病人細胞；核糖體將它轉譯成標的蛋白，蛋白隨即在原位發揮治療功能——病人自己的身體變成生產工廠
• mRNA 不入核、不整合基因組 → 這一點正是「低插入突變風險」的機制理由，亦是它同病毒載體基因療法的分別（但講義都標了這個聲稱「still questionable」仍存疑）

• 癌細胞表現 TAAs（tumor-associated antigens）或 neoantigens，免疫系統通常忽略或容忍它們
• 疫苗繞過腫瘤免疫逃脫，刻意boost 對這些抗原的反應
• 通常同 checkpoint inhibitor（PD-1/PD-L1）或化療／電療併用——疫苗提供標靶，checkpoint inhibitor 解除剎車
• 兩類：Prophylactic 預防性（靶致癌病毒，如 HPV 疫苗→子宮頸癌）；Therapeutic 治療性（對現有癌產生免疫反應，如個人化 neoantigen mRNA 疫苗）
• 個人化：測序病人腫瘤→編碼其專屬抗原→抗原在細胞表面呈現→免疫殺腫瘤。每次都是 n=1 的藥——隨後的商業模式問題是 BDC 考試最常考的點

• 疾病：Glycogen Storage Disease Type 1a 肝糖儲積症第一型 a
• 標的蛋白：glucose-6-phosphatase (G6Pase)，調節血糖必須的酶
• 機制：突變→酶缺失；將編碼 G6Pase 的 mRNA 送入肝細胞，肝細胞生產功能性酶→恢復正常葡萄糖代謝
• 實例：Moderna 的 mRNA 治療平台針對 GSD1a 做蛋白替代

siRNA 藥降解編碼致病蛋白的特定 mRNA，所以個蛋白根本無法製造——不是加回個缺失功能，而是移除個有害功能。

• 短的單鏈核酸（DNA 或 RNA）或肽，折疊成獨特 3D 結構，高特異高親和力結標的——功能似抗體；對蛋白、肽、小分子甚至整個細胞都做到

應用：癌症（結腫瘤標記阻促生長訊號，或送細胞毒藥；同化療、放射性同位素或奈米粒共軛）同抗病毒（HIV、C 型肝炎、流感——結病毒表面蛋白阻附着／進入）。

• mRNA 修改免疫細胞（如 T 細胞）去編碼辨識與殺疾病細胞的受體——CAR-T 原理
• 標準做法的問題：目前多數 CAR-T 用病毒載體（lentivirus 慢病毒、retrovirus 逆轉錄病毒）工程化→有插入突變風險，可能引致非預期遺傳效應或癌
• mRNA 替代：受體瞬時表現、不整合基因組——用安全換永久，於是劑量／重投變成新問題
• CAR-T 亦是醫學裡面最貴的治療之一——成本以及報銷個案，不只科學故事

醣由糖單元（monosaccharides 單醣）組成，對細胞辨識、訊號、結構支撐好緊要。做生物藥時，它們或者以多醣 (polysaccharide) 單獨存在，或者共軛到蛋白、肽、脂質上——這個共軛就是 glycosylation 糖基化，是生物藥品質最被低估的一個變數。

• Erythropoietin (EPO) 是糖蛋白激素，刺激骨髓造更多紅血球（運氧）
• 臨床用：重組 EPO 治貧血——尤其 慢性腎病 (CKD) 貧血、化療引致貧血、HIV 病人貧血

用於：轉移性結直腸癌同頭頸癌。結 EGFR。

很多時生物藥不可以單獨給——要在正確的時間、正確的地方、正確的劑量到達。這個是生體可用度同藥動問題，往往是「標的驗證了但 program 失敗」的分界。

常見靶向遞送方法：antibody-conjugates 抗體共軛 · nanoparticles 奈米粒 · aptamer-conjugates · liposomes 脂質體 · peptide-conjugates · red blood cells 紅血球 · biomaterials (hydrogel) 生物材料（水凝膠）。

• 做藥載體去克服溶解度差、清除快、分佈非特異這些限制
• 大表面積 → 可接靶向配體（抗體、肽）提升特異性
• 由聚合物、脂質或無機物造——性質可調
• 控釋：被動擴散，或受刺激（pH、溫度）觸發釋出
• 封裝保護藥不會過早降解、減全身毒、改善 PK 輪廓

介孔奈米粒 (Mesoporous)：有孔結構，孔徑均一、範圍 2–50 nm。大表面積對載藥極有效；不同機制被工程化以便在特定刺激下由孔釋出。

• 小的細胞外囊泡（30–150 nm），多數細胞類型都分泌
• 載蛋白、脂質、核酸、代謝物，反映來源細胞——所以有用做生物標記
• 促成細胞間通訊；牽涉癌同神經退行病致病
• 治療同診斷潛力：做遞送載體同生物標記

• 善用紅血球（erythrocyte）天然特性——多、長循環、生物相容
• 生物相容／非免疫原：天然存在，避免疫偵測、無過敏
• 長循環時間：血流中壽命長→持續遞送
• 大載量：載到大量藥或生物藥

短肽，通常 5–30 氨基酸，能穿細胞膜送貨入胞。它們運小分子、核酸、蛋白甚至奈米粒過平時大分子與親水物無法通過的膜——解決阻礙大多數核酸藥的「入胞遞送」難題。

• mRNA → 入胞被核糖體轉譯成標的蛋白；不入核、不整合（低插入突變風險，仍存疑）
• siRNA (Lumasiran) → 沉默肝 HAO1／glycolate oxidase→降草酸，治原發性高草酸尿
• ASO → 結 mRNA 阻轉譯或改剪接
• Aptamer → 化學合成、細、易修飾；Pegaptanib 靶 VEGF 治 AMD
• Glycosylation → 影響穩定、溶解、折疊、受體結合同 ADCC（Cetuximab Fc 區）
• Controlled release → 藥接可解離連結子，受 pH／酶／刺激觸發釋出

• mRNA platform → 短研發、快生產、低成本、可個人化（n=1 腫瘤疫苗）；平台可重用＝換序列即新藥
• Delivery = moat 遞送＝護城河 → Pegaptanib／Doxil／Lumasiran 三例，護城河都是遞送系統不是分子
• Doxil → 包脂質體降心毒性＝老藥重新配方創值（新專利壽命）
• Nanoparticle → 死因多為 CMC／監管（再現性、GMP、IND），非科學
• CAR-T → 最貴治療之一，成本同報銷個案；mRNA 版用安全換永久，重投成新題
• Glycosylation → 宿主細胞系定了差異，biosimilar 難做＝製造護城河

• 醣基化為何不可省略（p.31，講義原文四點）：① 免於降解並延長循環時間；② 提升血中溶解度；③ 正確蛋白摺疊；④ 受體結合所必需。
• 醣類生物藥（p.28）：由單醣單位組成，功能是細胞辨識、訊號傳遞、結構支撐；以多醣形式存在，或與蛋白／胜肽／脂質結合（即醣基化）。
• PPSV23（p.29）：商品名 Pneumovax 23，抗 23 型肺炎鏈球菌；建議 65 歲以上、慢性病患者、免疫抑制者接種。多醣本身免疫原性不足，需與滅活細菌毒素結合（結合疫苗）以增強免疫反應。
• Pegaptanib（Macugen，p.23）：是唯一獲 FDA 核准的適體，靶 VEGF，用於老年黃斑部病變，減少異常血管增生與滲漏。
• 奈米顆粒缺點（p.50，講義四點）：① 毒性——可積聚於肝、脾、腎；② 免疫激活——被巨噬細胞清除，療效下降、離靶效應；③ 重現性與放大——粒徑、表面、載藥量變異，需符合 GMP 才有利於 IND；④ 監管不確定——缺乏標準化指引。

為什麼可電離脂質是設計難題：它在血液 pH 下必須是中性（粒子才不會有毒、不會被快速清除），但在內吞體 pH 下必須帶正電（才能驅動逃逸）。這個 pH 開關就是整個遞送系統的全部巧思。

一直會被拿來對比的那句：mRNA 在細胞質作用、從不進入細胞核，所以不可能嵌入基因體 —— 這與 DNA 載體或嵌入型病毒載體不同。單單這個事實就回答了這個平台大部分的安全性問題。