PolyU · MSc Biopharmaceutical Development & Commercialization

今日複習：5101 / 5102 / 5103 必記概念

全部抽取自你自己的筆記（各講 Exam focus、Master Logic 同「最常答錯」段落），不是新增內容。用法：先掃一次編號條目，再答頁尾自測，最後只讀「易錯陷阱」。

11/9 103 論文 · 已截止 11/20 103 小組簡報 · 剩 10 日 12/9 101 考試 · 剩 29 日 12/17 102 考試 · 剩 37 日

📘 ABCT 5101 · Modern Approaches

L1–L6 · 考試 12/9 · 60 題 MCQ
一句話：生物藥是活細胞做出來的大分子；重組 DNA 令它可規模化。之後每一講都在問「這個分子用什麼平台做、用什麼技術量」。
  1. 生物藥 vs 小分子：生物藥由活細胞製造、分子大、結構難精確複製；小分子化學合成、結構確定。胜肽（500–5,000 Da）是兩者之間的過渡帶。
  2. 重組 DNA 是整個產業的平台：由 insulin 開始，把「生物製品」由稀缺提取變成可規模化生產 —— 這是 L1 的主線，不是歷史花絮。
  3. 抗體量產的核心是 HAT 雙負向篩選：未融合骨髓瘤死於缺少 HGPRT（HAT salvage 路徑），未融合 B 細胞在體外數日死亡；只有融合的 hybridoma 活下來。技術定年 1975 · Köhler & Milstein。用骨髓瘤而不用普通 B 細胞，因為 B 細胞體外活不久。
  4. 要分清分子類別：Etanercept 是融合蛋白（課程指定例子）；adalimumab、infliximab 是單株抗體 —— 同一條 TNF 通路，不同類別。Romiplostim 的適應症是 ITP，不是貧血。
  5. 兩個反覆出現的 PTM 題：決定 Fc 與 FcγRIIIa（CD16）結合 → N-糖基化（岩藻糖含量）；標記蛋白走蛋白酶體降解 → 泛素化。商業鏈條：分子修飾 → 半衰期 → 給藥間隔 → 商業可行性。
  6. ADC = 靶向 + 控釋，兩者都是：抗體提供地址（靶向），linker 提供時程（入胞後被切開）。答一半就等於沒答。
  7. 基因組三個數：人類基因組約 3 Gb、protein-coding genes 約 20,000、coding 序列約 50 Mb → 只佔全基因組約 1.6%。這正是「非編碼變異」成為難題的原因。
  8. 平台選擇是取捨題，不是排名題：讀長 1,000（Sanger）→ 55–700（二代）→ 3,000–9,545（三代）；錯誤類型才是分族關鍵 —— 只有 Illumina/Solexa 與 AB SOLiD 是 substitution error，其餘平台是 insertion–deletion；Sanger 與 Nanopore 三種都有。真實項目會混用多種技術。
  9. 三個 fusion 只記這三個：BCR-ABL1（CML → imatinib）、PML-RARA（APL）、ETV6-NTRK3（Ph-like ALL → NTRK 抑制劑）。
  10. 轉錄組標準化的唯一真差別：RPKM/FPKM 是「先長度後深度」，TPM 是「先深度後長度」，所以 TPM 總和 = 1,000,000，RPKM/FPKM 不會。這是 L5 最可能考的單點。
  11. 為何用 log2 fold change：令上調下調對零對稱，把乘法變加法；未取對數的比例不對稱、也不能有意義地取平均。
  12. RNA 類別大小：miRNA ~21 nt、piRNA 29–30 nt、tRNA 74–95 nt、lncRNA kb 級。另記：要 splice-aware aligner，因為 read 可跨基因組中不存在的 exon–exon 交界。
  13. 蛋白組三個錨：約 25,000 個基因 → 約 100,000 種蛋白（替代剪接、PTM、複合物）；mRNA–蛋白相關性一般 r ≈ 0.4（ESCC 中位數低至 0.07）；target–decoy FDR < 1%。
  14. b-ion 在 N 端、y-ion 在 C 端，兩者質量相加等於整條胜肽質量（另加水的質量）—— 資料庫搜尋靠這個關係逐步讀出序列。
  15. 要發現資料庫沒有的全新序列，只能 de novo；光譜庫與結構庫都需要既有函式庫。
易錯陷阱（筆記明列的「最常答錯」）
  • 「不需要事先知道樣本」是 DIA 的優勢，不是 DDA —— 最常見的張冠李戴。
  • 深度與重現性偏 DIA；譜圖品質與易解讀偏 DDA —— 方向相反。
  • FDR 較高、成本較高是 DIA 的劣勢，不是 DDA。
  • bottom-up 的硬限制：若要解析 PTM 組合或發現新 proteoform，它做不到 —— 這是限制，不是偏好。

💊 ABCT 5102 · Pharmacology & Toxicology

L1–L9 · 考試 12/17 · 三部分
一句話：藥怎樣作用（藥效學）、身體怎樣處理（ADME），再按器官系統分類。整科都在問「這個藥在哪個受體、走哪條路、什麼時候失效」。
  1. 只有游離（未結合）藥有活性，也才能分佈、代謝、排泄。高蛋白結合＝倉庫，限制即時作用。
  2. 腎只過濾游離藥：蛋白結合的藥像大分子般過不了腎絲球；離子化藥既過濾不到也重吸收不到；非離子（脂溶性）藥被動重吸收 → 尿排泄低。
  3. 離子陷阱的方向要記牢：酸化尿液 → 弱鹼（amphetamine）排出增加；鹼化尿液 → 弱酸（aspirin、barbiturate）排出增加。臨床用途＝過量／中毒時提升腎清除。
  4. 三種鍵型：共價、靜電、疏水。共價是唯一通常不可逆的。
  5. Potency 與 efficacy 分開：Potency 是 x 軸位置（ED50），Efficacy 是曲線高度。同一受體上 A（~0.3 nM）比 D（300 nM）強約 1,000 倍。
  6. 效價是比較性名詞：只能在同一受體類型的激動劑之間比較。正確寫法是「A 在同一受體上比 B 強效 1,000 倍」，不是「A 比 B 強」。
  7. 競爭性 vs 非競爭性（一題定生死）：Atropine 對 muscarinic → 加 ACh 可部分恢復 → surmountable，ED50 上升、Emax 不變；Phenoxybenzamine 對 α → 加大量 noradrenaline 最大效應仍然下降。一句話：競爭性＝佔住位點；非競爭性＝把位點從池中移除。
  8. 備用受體（spare receptors）解釋了上述差異：反應強度 ≠ 受體佔據率；拮抗劑要先吃掉整批備用受體，最大反應才開始跌。
  9. 訊號距離四分法：endocrine（血流／長／慢／耐）、paracrine（局部／高濃度）、autocrine（自己）、gap junction（鄰居直接擴散）。
  10. β 受體是器官地圖：β1 心、β2 肺、β3 脂肪與膀胱 → Dobutamine 對心、Salbutamol 對肺、Mirabegron 對膀胱。不要當名詞清單背。
  11. 血壓公式：BP = CO × PVR；CO = HR × SV；MAP = DBP + ⅓（脈壓）。例：120/80 → MAP ≈ 93 mmHg。心輸出量或周邊阻力上升都會推高 MAP。
  12. RAAS 收尾：AT1 就是 ARB 阻斷的受體，講出它即解釋整類藥。ACEI 不耐受＝乾咳 → 換 ARB。
  13. 抗膽鹼 ≠ β2 ≠ 膽鹼酯酶抑制劑：抗膽鹼藥佔住 M3，令 ACh 找不到人接令（不減少释放、不分解 ACh）；β2 促效劑才是直接放鬆平滑肌；cholinesterase inhibitor 方向相反。
  14. 遞送三條硬規則：核酸親水帶負電 → 不能用 micelle，要用 liposome／LNP／可電離脂質；TI = 中毒 ÷ 有效，越高越安全；EPR 不是保證，在人類腫瘤變異很大。
  15. 三個族群的風險來源完全不同：孕婦怕胎兒與乳汁、兒童怕未成熟肝腎與不同 Vd、長者怕多重用藥與補吃 —— 不能只用「小心」帶過。
易錯陷阱（L9+ 明列五個）
  • 用 micelle 載 DNA/RNA —— 錯，micelle 根本沒有東西可以抓住核酸。
  • TI 方向搞反 —— TI = 中毒 ÷ 有效，越高越安全。
  • 「光動力治療仍屬實驗」—— 錯，PDT 已獲批用於表淺皮膚病灶；只有「用 ROS 弄破載體」才屬實驗。
  • 把 EPR 當保證 —— 誇大。
  • 紅血球壽命 —— 約 120 日，不是 100 日。

⚖️ ABCT 5103 · IP Strategy

L1–L6 · 論文 + 小組簡報
一句話：把發明變成可防禦、可交易的資產。卷面幾乎每題都是「你要保護什麼、在哪裡保護、什麼時候公開」。
  1. 專利是一場交易（bargain）：用「完全公開揭露」換「有限期的壟斷」。這也是 IP 等於公司估值的原因 —— 對 startup，IP portfolio 幾乎就是公司本身。
  2. Claim 1 抓核心發明；比例、大小、劑型放從屬項。Claim 1 該有多寬就多寬，效果寫進說明書用來論證 inventive step，而不是縮小 claim。
  3. 管轄區決定 claim 類型：method-of-treatment claim 在美國可用，在中國／歐洲不可，必須改寫成 composition 或製藥用途 claim。
  4. 生物科技的三個適格陷阱：自然產物（Myriad、Ariosa）、抽象概念（Mayo）、以及「產品同時由功能與結構定義」造成的 claim 兩難 —— 功能性 claim 守不住，狹窄 claim 容易被 design around。
  5. 顯而易見性與可實施性是一對：Amgen v. Sanofi 的教訓是「可行物種數量太大」→ 這是「為何生物科技專利比其他領域更難執行」的標準申論素材。
  6. 公開會經兩條不同的路傷害專利：① 作為 prior art 毀掉 novelty；② 作為 prior teaching 令後來申請顯得 obvious；③ 若同時造成前後陳述不一致，還會引發誠信／欺詐質疑。所以「先申請」不是形式主義。
  7. SPC vs PTE 是兩套制度；歐盟 8+2；專利與法規獨佔（regulatory exclusivity）是兩種不同權利，可同時存在、年期各異 —— 強勢藥廠是「兩者同時最大化」。
  8. 中國是分軌制：法院不判有效性，無效要另走 CNIPA，有自己的時間表；沒有 discovery，於是「誰能拿出什麼文件」本身成為戰場。
  9. Hatch-Waxman 四類聲明要記得住；carve-out 不是完全豁免 —— 「A regulatory carve-out is not a full immunity — label, marketing, and promotion must align perfectly.」
  10. 診斷專利是最弱的一類：Mayo 留空的問題，答案是診斷方法必須包含顯著的發明性改變（可執行的具體治療步驟，或超越自然現象的技術改進）。Mayo + Ariosa 配成一題。
  11. 發明人認列錯誤會致命：wrong inventors → possibly invalid patent；也影響什麼算 prior art。不是文書作業，是有效性問題。
  12. Broad v. UC Berkeley 的關鍵句：one of ordinary skill would not have had a reasonable expectation of success that CRISPR-Cas9 could be used in a eukaryotic cell（preponderance of the evidence）。
  13. 盡職調查五問與「各交易類型的 IP 要點」是 L4 的實戰骨幹：patent cliff、Lcm、licensing、M&A、milestone 與 royalty stacking。
寫 essay / 答題時的三個口徑
  • 先寫 purpose（為何要申請），再寫 priorities（公開時機、範圍與強度、時間表、預算），最後才寫策略 —— 這是 L6 給的正確句式。
  • 法規文件與專利文件必須口徑一致：同一個數字在 NDA 是「已知」，在專利卻是「意外發現」，並排一看就是刻意誤導。
  • 講 claim 範圍時永遠配一個「為何不能更寬」的理由（enablement／sufficiency），否則只得一半分。

🔗 跨三科的五條底層邏輯

申論題最吃分的地方
  1. 每一科的核心都是取捨：5101 是平台取捨（讀長／錯誤率／成本），5102 是受體與遞送取捨（療效 vs 安全），5103 是範圍取捨（寬 claim vs 可實施）。
  2. 「方向」比「名詞」重要：TPM 與 RPKM 的次序、競爭性與非競爭性的 Emax、TI 的分子分母 —— 三科都靠方向分對錯。
  3. 限制往往不是偏好：bottom-up 做不到 proteoform、micelle 載不了核酸、診斷 claim 最弱 —— 這些是硬限制，答題要說「做不到」，不是「較差」。
  4. 時間軸決定策略：生物藥的半衰期決定給藥間隔與商業可行性；專利的申請時序決定你失去專利還是被指誠信有問題。
  5. 一致性本身就是評分點：同一份作業裡，數字、定義、claim 口徑要前後一致 —— 5103 的 fraud 案例講的就是這件事。

✅ 自測 10 題

先自己答，再展開對答案
1. 為何未融合的骨髓瘤細胞在 HAT 培養基會死？用什麼細胞融合，為什麼不用普通 B 細胞？
骨髓瘤缺少 HAT salvage 路徑所需的 HGPRT，所以死於雙負向篩選；普通 B 細胞體外數日內死亡，所以用骨髓瘤（可無限分裂）。
2. 哪種 PTM 決定 Fc 與 FcγRIIIa（CD16）的結合？哪種標記蛋白走蛋白酶體降解？
前者是 N-糖基化（岩藻糖含量）；後者是 泛素化。
3. TPM 與 RPKM 的唯一真正差別是什麼？為何 TPM 總和是 1,000,000？
校正次序：RPKM/FPKM 先處理長度再處理深度；TPM 先深度再長度。因為先固定深度，所以每個樣本總和歸一為 1,000,000。
4. 要發現資料庫中沒有的全新胜肽序列，選哪種策略？為什麼另外兩種不行？
只能 de novo；光譜庫與結構庫都依賴既有函式庫，無法涵蓋未知序列。
5. Atropine 與 Phenoxybenzamine 對抗同樣的收縮訊號，劑量—反應曲線差在哪？
Atropine 是競爭性：ED50 上升、Emax 不變（可被高濃度激動劑克服）；Phenoxybenzamine 是非競爭性：Emax 下降，加多少激動劑都救不回。
6. 一個藥 99% 與血漿蛋白結合，它的藥理活性由哪一部分決定？對腎排泄有什麼影響？
只有 1% 游離藥有活性；也只有游離藥能經腎絲球過濾。高蛋白結合＝倉庫，限制即時作用與清除。
7. 為什麼 mRNA 疫苗用脂質納米粒而不用 micelle？
核酸親水、帶負電、有磷酸骨架，micelle 的疏水核心抓不住它；要用 liposome／LNP／陽離子或可電離脂質，靠靜電複合。
8. 公開自己的研究成果，可以用哪兩條不同的路傷害後來的專利申請？
① 作為 prior art 毀掉 novelty；② 作為 prior teaching 令申請顯得 obvious。若前後陳述不一致，還會引發誠信／欺詐質疑。
9. 為何在中國不能把「專利無效」直接當成侵權訴訟的防禦武器？
因為是分軌制：有效性由 CNIPA 另案處理，法院不判無效；而且沒有 discovery，舉證責任落點不同。
10. Amgen v. Sanofi 與 Myriad、Hatch-Waxman 可以怎樣組成一條申論主線？
三者共同說明「生物科技專利為何特別難執行」：適格性（自然產物）＋ 範圍（功能 vs 結構、enablement）＋ 監管（專利連結與 carve-out）。

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