💊 ABCT 102 — Pharmacology & Toxicology 下篇 · L5–L9
藥物如何作用（藥效學）、身體如何處理（ADME），再按器官系統分類。
🧮 概念主線這五講重複同一組因果模式：剎車與油門、蹺蹺板、BBB/遞送屏障、受體鎖。打開概念圖 →
102 · L5 Respiratory System
Master Logic 主線邏輯
- Asthma = 可逆的支氣管發炎與高反應性；COPD = chronic bronchitis + emphysema（吸煙引起），結構性損傷，不可完全逆轉
- 吸入給藥直接把藥送到肺部，在作用部位達到高濃度，同時把全身副作用降到最低。而吸入器與裝置本身就是差異化與專利護城河——分子可以變成學名藥，裝置不行。
- 呼吸藥按機制分工：鬆平滑肌（β2、抗膽鹼、methylxanthine）、抗炎（ICS、PDE4、leukotriene modifier）、穩定肥大細胞、稀痰化痰——單一病症常組合多藥
Key Terms 關鍵術語
| English | 中文邏輯 |
|---|---|
| β2-agonists | 直接結合平滑肌上的 β2 受體、經 Gs 使 cAMP 上升而放鬆氣道：短效（SABA）用來按需急救，長效（LABA）用來規律控制 |
| Anticholinergic (muscarinic antagonist) | 佔住 M3 受體，使副交感神經釋放的 ACh 無法引起平滑肌收縮，氣道因此擴張；在 COPD 的效果比氣喘明顯 |
| Methylxanthines | 抑制 phosphodiesterase，使 cAMP 分解變慢而維持較高濃度；低劑量偏抗炎、高劑量才明顯擴張，但治療窗很窄 |
| Inhaled corticosteroids (ICS) | 吸入後在氣道局部抑制 phospholipase A₂，減少發炎介質生成；它的角色是預防發作，不是緩解已經發生的痙攣 |
| Leukotriene modifiers | 在受體端（montelukast）或合成端（zileuton 抑制 5-lipoxygenase）攔下 leukotriene，減少它所驅動的收縮與黏液分泌 |
| Mast cell stabilizers | 穩定肥大細胞膜、減少鈣離子進入，使肥大細胞不把 histamine 等介質倒出來；因此是預防藥，發作後再給沒有意義 |
| Surfactant | 補充肺泡內襯的磷脂，降低表面張力、防止肺泡在呼氣末塌陷；目前多為豬或牛肺萃取，因此涉及宗教與文化接受度 |
| PDE4 inhibitor | 抑制 PDE4 使免疫細胞內 cAMP 上升，減少發炎介質釋放；用於嚴重 COPD 減少急性惡化，但它不是支氣管擴張劑 |
Mechanisms 機制
- β2 促效劑（β2-agonist）：藥物直接結合支氣管平滑肌上的 β2 受體，β2 受體走 Gs 路徑，活化腺苷酸環化酶使細胞內 cAMP 上升，cAMP 再促使平滑肌放鬆，氣道口徑因此變大。它作用的位置是肌肉本身，所以不論上游是組織胺、白三烯還是副交感神經，只要平滑肌上的 β2 受體還在，氣道就能被拉開——這是它成為急性發作第一線用藥的原因。
- 抗膽鹼藥（anticholinergic／muscarinic antagonist）：氣道的副交感神經節後纖維釋放 乙醯膽鹼（ACh），ACh 結合平滑肌上的 M3 受體；M3 走 Gq 路徑：活化 phospholipase C 之後產生 IP₃，使細胞內 Ca²⁺ 上升，平滑肌因此收縮、氣道變窄，臨床上表現為支氣管痙攣。抗膽鹼藥佔住 M3 受體，讓 ACh 沒有位置可結合，這條收縮訊號根本不會啟動，平滑肌維持放鬆，支氣管因此擴張。細節見下方「為什麼這句話容易卡住」。
- 吸入性類固醇（ICS）：吸入後在氣道局部抑制 phospholipase A₂，減少 arachidonic acid 釋放，下游的 prostaglandin 與 leukotriene 因此變少，氣道發炎下降。要分清楚它的臨床時機：ICS 預防發作，不緩解已經發生的痙攣。
- Theophylline（methylxanthine）：抑制 phosphodiesterase（PDE），使 cAMP 被分解的速度變慢、細胞內濃度維持較高，平滑肌較放鬆、發炎也較低。它的問題是治療窗窄：低劑量主要以抗炎與支氣管保護為主，要高劑量才出現明顯擴張，而那時心悸、噁心、心律不整等副作用已經開始出現。
- 去充血劑（decongestant）：激動鼻黏膜血管上的 α-adrenergic 受體（直接結合，或促使 noradrenaline 釋放），血管收縮使腫脹的組織縮小、鼻道變通。它只處理腫脹，不處理流鼻水與噴嚏——那兩件事是 histamine 造成的。
- PDE4 抑制劑（roflumilast）：抑制 PDE4，使免疫細胞內 cAMP 上升，發炎介質釋放減少，作用範圍廣但強度有限。要記住它的定位：它不是支氣管擴張劑，也不用於急性痙攣。
- 肥大細胞穩定劑（mast cell stabilizer）：穩定肥大細胞膜、減少 Ca²⁺ 進入，肥大細胞因此不進行 degranulation，histamine 等介質不會被倒出來。因為它攔在上游，所以只在接觸過敏原之前給才有意義，發作後再用幫不上忙。
為什麼「抑制 ACh 介導的支氣管痙攣」這句話容易卡住
原本那條摘要把三件不同的事壓縮成一個動詞，讀起來就像是「藥物在抑制 ACh」。要拆成三段才清楚：
① ACh 是訊號，不是結果。副交感神經末梢釋放 ACh，ACh 的角色只是傳令兵。
② 痙攣是結果，不是被抓住的物件。支氣管痙攣＝平滑肌收縮造成氣道變窄，它是 ACh 傳令之後肌肉做出來的動作。
③ 藥物攔的是中間那一步。抗膽鹼藥佔住 M3 受體，等於讓傳令兵找不到人接令；訊號沒有送出去，肌肉就不收縮，痙攣自然不會發生。
所以準確的說法是：抗膽鹼藥阻斷 M3 受體，使 ACh 無法再引起支氣管平滑肌收縮，因此能預防或緩解支氣管痙攣。它不會減少 ACh 的釋放，不會分解 ACh（那是 cholinesterase inhibitor 做的、方向相反的事），也不會直接放鬆肌肉（那才是 β2 促效劑在做的事）。三句話的差別，就是三類藥的差別。
順帶解釋：為什麼抗膽鹼藥 COPD > asthma
抗膽鹼藥削掉的，只是「副交感膽鹼張力」這一份收縮。COPD 的氣道阻力有相當比例正是由這份張力維持，所以攔住 M3 對它特別有效；氣喘的收縮主要由發炎介質（histamine、leukotriene）直接作用在平滑肌上，繞過了 M3，抗膽鹼藥因此只是輔助。這也是為什麼急性氣喘仍以 β2 促效劑為第一線——它作用在肌肉本身，不管上游是哪一條路。
Drug / Receptor Table 藥物受體表
| Drug / Receptor | 中文邏輯 | Effect / Use |
|---|---|---|
| Salbutamol / Albuterol (SABA) | 速效 β2 激動 | 急救緩解 |
| Salmeterol, Formoterol (LABA) | 長效 β2 | 規律控制（ICS 失效時輔助） |
| Levalbuterol (SABA), Indacaterol (LABA), Epinephrine (注射) | 腎上腺素性支氣管擴張 | 哮喘 |
| Ipratropium / Tiotropium | 抗膽鹼，阻 M 受體 | COPD 為主 |
| Theophylline | 低劑量抗炎，高劑量擴張，窗窄 | COPD / asthma 阻塞 |
| Beclomethasone / Fluticasone / Mometasone | ICS 吸入抗炎 | 防哮喘發作 |
| Montelukast / Zafirlukast | 阻 LT 受體 | 哮喘 |
| Zileuton | 阻 5-lipoxygenase 合成 LT | 哮喘 |
| Cromolyn / Nedocromil | 穩定肥大細胞，阻 degranulation | 預防 |
| Acetylcysteine | 化痰稀黏液 | 排痰 |
| Beractant / Lucinactant / Calfactant | 動物肺萃取磷脂 | 新生兒呼吸窘迫 |
Respiratory Anatomy, Physiology & Control of Breathing 呼吸解剖生理與呼吸控制
- 呼吸系統 = 肺、氣道（氣管、支氣管、細支氣管）、橫膈、聲帶、喉、鼻、口
- 功能：吸入 O₂ / 呼出 CO₂；阻隔有害微粒與病菌；嗅覺與發聲；淨化、加濕、溫暖吸入空氣
- 頂峰肺活量越好，日後對慢性呼吸病的抗逆力越強
- 神經調控：phrenic 與 intercostal 神經；medulla 與 pons。Eupnea = 12–15 次/分；Hyperpnea = 強制呼吸（通氣量增加，速率可升可不升）
- 非神經因素：物理、意志（conscious control）、情緒、化學（O₂ / CO₂ / pH）。Hyperventilation / Hypoventilation
- 化學回饋關鍵變數是 O₂、CO₂、pH——中樞化感受器感 CO₂/pH，周邊感 O₂
Asthma & COPD — Pathophysiology 氣喘與慢性阻塞性肺病病理
- Asthma（氣喘）：細支氣管的慢性發炎，使氣道對過敏原與刺激物變得過度敏感，一旦被觸發就出現平滑肌收緊、黏液大量分泌，於是氣道變窄、喘鳴、咳嗽與呼吸困難。它不可治癒但可以控制；完全不治療時可能致命。
- COPD（慢性阻塞性肺病）：由兩件事疊加而成——chronic bronchitis（氣道慢性發炎，問題在 "bronchi"）與 emphysema（肺泡與小氣道結構被破壞）。主要成因是吸菸、空氣污染、煙霧與粉塵，而且不可治癒。
- 考點對比：氣喘的特徵是可逆的支氣管高反應性；COPD 則是不可完全逆轉，因為它由結構損傷（吸菸）驅動。這個差別決定了用藥傾向：氣喘以抗炎（ICS）與 β2 為主，COPD 則較常加入抗膽鹼藥與 PDE4 抑制劑。
Respiratory Drug Delivery & Inhalation Advantage 投藥與吸入優勢
- 呼吸藥形式多：口服錠/液、注射或吸入；吸入直達肺部，作用於肺組織同時減少全身副作用
- 多藥組合常見（如長效支氣管擴張 + glucocorticoid）
- 商業邏輯：吸劑裝置是 differentiation & patent moat——分子或可學名，專有吸入裝置（乾粉 vs 定量噴霧）護市占；投藥技術才是呼吸領域商戰戰場
Anti-histamines & Anti-asthmatic Combinations 抗組織胺與抗氣喘組合
- H₁ 受體分佈在氣道、血管、胃與食道。過敏原使肥大細胞釋出 histamine，histamine 結合 H₁ 之後產生一連串反應：血管擴張與滲漏造成疹與腫、感覺神經被刺激造成噴嚏與癢、鼻黏膜分泌增加造成流鼻水、平滑肌收縮造成支氣管收縮。
- 第一代抗組織胺（diphenhydramine、chlorpheniramine、promethazine）脂溶性高，會穿過血腦屏障進入中樞，因此產生嗜睡；這個「副作用」後來被獨立當成用途，用於噁心與暈動症。
- 第二代抗組織胺（loratadine）較不易進入中樞，因此不嗜睡，適合白天與長期使用。
- 抗氣喘組合的重點是機制互補：Albuterol（擴張氣道）＋ Budesonide（抗炎）；Dyphylline（擴張）＋ Guaifenesin（祛痰）。
Bronchodilators — Adrenergic, Anticholinergic & Combinations 支氣管擴張劑
- 腎上腺素性（β2 促效劑）：藥物直接結合支氣管平滑肌的 β2 受體，經 Gs／cAMP 使肌肉放鬆、氣道擴張。代表藥包括 Albuterol、Epinephrine（注射）、Salmeterol、Levalbuterol（SABA）與 Indacaterol（LABA）。
- 短效（SABA）用於按需快速緩解；長效（LABA）用於規律控制，通常是在 ICS 單獨使用仍控制不佳時才加上去。
- 抗膽鹼藥（muscarinic antagonists）：佔住氣道平滑肌的 M3 受體，使副交感神經釋放的 ACh 無法引發收縮，氣道因此擴張；代表藥為 Ipratropium 與 Tiotropium，皆為吸入給藥，且在 COPD 的效果優於氣喘（原因見上方說明）。
- 組合製劑：例如 Formoterol（LABA）＋ Budesonide（類固醇）。組合的理由不是「藥越多越好」，而是同時處理兩條不同的路——一條放鬆肌肉、一條壓低發炎。
- Methylxanthines（theophylline，源自嘌呤 xanthine）：低劑量以免疫調節、抗炎與支氣管保護為主；要高劑量才有明顯擴張，但毒性同時出現，所以治療窗很窄。
Anti-tussives, Decongestants & Expectorants 止咳、通鼻、祛痰
- 止咳藥（anti-tussives）：咳嗽反射由腦幹的咳嗽協調中樞整合，這類藥作用在那裡，把反射的門檻調高，因此咳嗽次數減少。代表藥為 Pholcodine、Codeine 與 Dextromethorphan；其中 codeine 會帶來嗜睡、便秘與成癮風險。
- 去充血劑（decongestants）：激動鼻黏膜血管上的 α-adrenergic 受體，血管收縮之後腫脹的組織縮小、鼻道變通。代表藥為 Pseudoephedrine、Phenylephrine 與 Oxymetazoline；要記住它的界線——它只消腫，對流鼻水與噴嚏沒有作用（那兩件事由 histamine 驅動），而且長期使用 oxymetazoline 會出現反彈性鼻塞。
- 祛痰藥（expectorants）：提高氣道分泌物中的含水量，痰因此變稀、黏度下降，靠纖毛與咳嗽較容易被排出。代表藥是 Guaifenesin，適用於胸悶、濕咳、有痰的咳嗽；它的作用是「讓痰好咳出來」，不是「把咳嗽止住」。
- Codeine 的代謝：codeine 本身藥效有限，要靠 CYP2D6 轉成 morphine 才產生止咳與鎮痛效果。這條代謝途徑同時解釋了兩件事——療效因人而異（快代謝者容易過量），以及它在多國被列管、甚至被要求下架的原因。
Leukotriene Modifiers, Lung Surfactants & Mucolytics 白三烯調節、肺表面活性劑、化痰
- 白三烯（leukotrienes）由肥大細胞、嗜鹼性球與嗜酸性球釋放，作用是讓氣道平滑肌收縮、黏液分泌增加、黏膜腫脹。藥物從兩端攔截：受體端用 Montelukast、Zafirlukast 佔住受體；合成端用 Zileuton 抑制 5-lipoxygenase，讓白三烯根本做不出來。
- 肺表面活性劑（lung surfactants）：肺泡第二型細胞本來就會製造這層磷脂，它的功能是降低表面張力，使肺泡在呼氣末不至於塌陷，並讓氧氣更容易通過。早產兒因為量不足而發生呼吸窘迫，所以需要外源補充，代表藥為 Beractant、Calfactant（牛）與 Lucinactant（合成）。
- 化痰藥（mucolytics）：以 Acetylcysteine 為代表，它打斷黏液醣蛋白之間的雙硫鍵，痰的結構鬆開、黏度下降，因此較容易被排出。它與祛痰藥的差別是：祛痰藥加水，化痰藥拆結構。
- 來源的倫理與商業問題：天然表面活性劑來自動物肺萃取——豬來源（Curosurf）與牛來源（Survanta）。這在新生兒照護是真實的文化議題：印度教家庭可能拒牛來源，回教家庭可能拒豬來源。實務上的做法是充分告知，多數父母在理解這是救命藥之後會接受。
Inhaled Anti-infectives, Corticosteroids & PDE4 Inhibitors 吸入抗感染、類固醇、PDE4
- 吸入型抗感染藥：把藥直接送進肺部，在感染部位達到高濃度而全身暴露較低。Zanamivir 與 Ribavirin 用於病毒，Tobramycin 用於細菌（例如囊性纖維化的綠膿桿菌），Pentamidine 用於 Pneumocystis jirovecii；劑型多為乾粉或霧化溶液。
- 吸入型類固醇（ICS）：在氣道局部抑制 phospholipase A₂，減少 arachidonic acid 釋放，下游的發炎介質因此變少。因為藥就沉積在作用處，所需劑量遠低於口服，全身副作用也少得多；但它的臨床定位是預防發作，不是救急。
- 選擇性 PDE4 抑制劑（Roflumilast）：抑制 PDE4 使細胞內 cAMP 上升，達到廣譜抗炎效果，用於嚴重 COPD 以減少急性惡化。要特別記住它不是支氣管擴張劑，也不用於急性痙攣。
Lifestyle & Improving Lung Function 生活與肺功能改善
- 規律運動可以降低氣道發炎並強化呼吸肌，等於從體能端增加呼吸儲備。
- 減少鹽分攝取，因為過量鹽分會惡化肺部發炎與纖維化；同時增加魚油、抗氧化物與維他命 C、E 的攝取。
- 戒菸並且戒電子煙，兩者都會帶來刺激氣道的發炎化學物。
- 維持健康體重，因為腹部脂肪會直接限制肺部充氣。
- 訓練吸氣肌（唱歌、吹奏樂器）可以減緩與年齡相關的呼吸肌衰退。
- 把這些放在商業脈絡裡看：預防層位於吸入劑與類固醇市場的上游，它減少的是疾病進展，也就減少了長期用藥需求。
Clinical / Business Logic 臨床與商業邏輯
- 吸入裝置本身就是差異化與專利護城河：分子可以變成學名藥，但專有的乾粉或定量噴霧裝置仍能守住市占，所以投藥技術才是呼吸領域真正的商戰戰場。
- 表面活性劑的動物來源（豬、牛）帶來宗教與文化敏感度，這是臨床決策裡必須被處理的非科學變數。
- 預防層（戒菸、戒電子煙、體重、運動）位於藥物市場的上游，它減少疾病進展，也減少長期用藥需求。
- Codeine 經 CYP2D6 轉成 morphine 這條代謝路徑，是止咳藥被濫用與被列管的根本原因。
Exam Focus 考點
- Asthma 可逆 vs COPD 不可完全逆轉（結構損傷）；藥類偏好——抗膽鹼 & roflumilast 偏 COPD，β2 & ICS 偏 asthma
- Theophylline 的陷阱在於它有雙重效應：低劑量以抗炎與支氣管保護為主，要高劑量才明顯擴張，而治療窗很窄，劑量一往上就進入毒性區間。
- 第一代抗組織胺脂溶性高、能穿過血腦屏障，因此在中樞產生嗜睡；第二代（如 loratadine）較不易進入中樞，所以不嗜睡。
- 短效 β2 = 按需急救；長效 = 規律控制；ICS = phospholipase A₂ / arachidonic acid；PDE4 (roflumilast) = cAMP、只 COPD、非救急
One-line Summary
English: Asthma is reversible, COPD is not; inhalation targets lungs directly with fewer systemic effects; drugs split by bronchodilation vs anti-inflammation.
中文邏輯：哮喘可逆、COPD 不可逆；吸入直達肺、全身副作用少；藥按擴張氣道與抗炎分工。
中文邏輯：哮喘可逆、COPD 不可逆；吸入直達肺、全身副作用少；藥按擴張氣道與抗炎分工。
102 · L6 Central Nervous System
Master Logic 主線邏輯
- BBB 擋 >98% 小分子、所有大分子；僅 <400–600 Da 脂溶性被動擴散
- 頂層分 CNS Stimulants（興奮）vs CNS Depressants（抑制）
- Parkinson：ACh / dopamine 要平衡，兩端夾返；止嘔受體 5-HT₃、M、H₁、D₂、NK1
Key Terms 關鍵術語
| English | 中文邏輯 |
|---|---|
| μ-receptor | 鴉片主受體（腦／脊髓／胃／肺），Fentanyl 100× morphine |
| COX-1 / COX-2 | NSAID／水楊酸作用酶，阻咗降前列腺素→痛／炎／熱 |
| GABA | 抑制性「brake」傳遞，不足即癲癇；多數抗癲藥增強佢或削谷氨酸 |
| α1 vs α2 GABA-A | α1 鎮靜／抗癲；α2 抗焦慮 |
| NK1 / Substance P | 嘔吐路徑，NK1 拮抗劑阻 substance P |
Mechanisms 機制
- 鎮痛的兩條主要路徑是：鴉片類藥物結合 μ 受體，直接改變疼痛訊號的傳遞；NSAID 則抑制 COX 酶、減少 prostaglandin 生成，因而降低發炎與疼痛。Acetaminophen 的機轉較弱，主要也是抑制中樞的 prostaglandin 合成。
- 抗癲：enhance GABA／阻 Na⁺、Ca²⁺ 通道／阻 AMPA（glutamate）
- 抗 Parkinson：升多巴胺（或封 ACh）；止嘔受體 5-HT₃、M、H₁、D₂、NK1
- 麻醉：overall 抑 CNS 突觸訊號；苯二氮䓬增強抑制性 GABA
Drug / Receptor Table 藥物受體表
| Drug / Receptor | 中文邏輯 | Effect / Use |
|---|---|---|
| Opioids | Morphine, Codeine, Fentanyl (100× morphine) | μ-agonist 止痛 |
| NSAIDs / COX-2 | Aspirin, Ibuprofen, Celecoxib | 阻 COX → 降 PG |
| Acetaminophen | Paracetamol | 弱 PG 抑劑 |
| Anti-convulsants | Phenobarbital, Diazepam, Gabapentin, Perampanel | GABA／Na⁺／AMPA |
| Anti-Parkinson | Levodopa+Carbidopa, Bromocriptine, Selegiline | 升多巴胺／MAO-B |
| Anti-emetics | Ondansetron, Aprepitant | 5-HT₃／NK1 |
| Anxiolytic | Benzodiazepines | GABA-A 強化 |
| Cholinesterase inhibitor | Donepezil | 升 ACh（Alzheimer） |
| General anaesthetic | Propofol, Ketamine, Sevoflurane, Isoflurane | CNS 抑制 |
| Anti-migraine | Ergotamine (α-收縮), Sumatriptan | 縮顱血管止頭痛 |
| AMPA antagonist | Perampanel | 阻 glutamate，部分發作 |
| Barbiturate | Phenobarbital, Primidone | enhance GABA → Cl⁻ 開 |
| Benzodiazepine | Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Clobazam, Clonazepam, Clorazepate | GABA-A α1/α2 分型 |
| GABA analogs | Acamprosate, Gabapentin, Pregabalin | 綁 Ca²⁺ 通道升 GABA |
| GABA reuptake inhibitors | Tiagabine, Stiripentol | 阻 GABA 轉運升胞外 GABA |
| K⁺ channel opener | Ezogabine | 開 Kv7 → 降興奮 |
| Anti-cholinergic (Parkinson) | Benztropine, Trihexyphenidyl, Procyclidine | 封 M 平衡低多巴胺 |
| Dopaminergic | Carbidopa+Levodopa, Selegiline(MAO-B), Bromocriptine(DA-ago) | 補／仿多巴胺 |
| 5-HT₃ antagonists | Dolasetron, Granisetron, Ondansetron | 化療／術後嘔 |
| Anti-cholinergic emetic | Scopolamine, Diphenhydramine | 暈動症（M） |
| NK1 antagonists | Aprepitant, Rolapitant, Fosaprepitant | 阻 substance P |
| Phenothiazine | Prochlorperazine, Chlorpromazine, Perphenazine | 抑 D₂/M/H₁，重嘔 |
| CNS stimulants | Amphetamine, Methamphetamine, Caffeine, Phentermine | 升 DA／NE／5-HT |
| Atomoxetine (SNRI) | 選擇 NE 重吸收抑劑 | 非興奮劑 ADHD |
| Anorexiants | Phentermine, Methamphetamine, Phendimetrazine | 交感胺抑食慾 |
| Alcohol dependence | Naltrexone, Acamprosate, Disulfiram | 減渴／厭惡（Disulfiram 飲酒嘔） |
| Cholinesterase (Alzheimer) | Donepezil, Rivastigmine, Galantamine | 升突觸 ACh |
CNS agents — scope & split 中樞藥範圍與分拆
- CNS（腦＋脊髓）處理控大多身體功能；藥含麻醉、抗癲、止嘔、抗 Parkinson、興奮劑、肌肉鬆弛、鴉片與非鴉片止痛（acetaminophen、NSAID）、鎮靜
- 頂層分 CNS Stimulants（升心智／身體活動）vs CNS Depressants（鎮靜／麻醉）
- 多類屬抑制劑；興奮劑係 amphetamine／caffeine／anorexiant 群
Blood–brain barrier — regulation & trade-off 血腦屏障
- BBB 係血與腦間質間選擇性半透膜，控分子／離子進出，係守 CNS 恆定之天然屏障
- 僅脂溶性藥於 MW <400–600 Da 被動擴散；升脂溶性助透 BBB 但非萬能——可抑藥生物活性，且高脂溶藥留非標的周邊器官（如脂肪）致副作用
- BBB 排 >98% 小分子與全部大分子；平衡通透與離靶滯留係 CNS 藥難做之因
Analgesics — classes beyond opioids & NSAIDs 止痛藥分類
| Subclass | Mechanism | Examples |
|---|---|---|
| Analgesic combinations | 止痛＋增效（如 caffeine）或助眠 | Acetaminophen+Caffeine；Codeine+Acetaminophen；Ibuprofen+Diphenhydramine |
| Anti-migraine | Ergotamine＝α-收縮（頸動脈床）；Sumatriptan 縮顱血管並阻頭痛觸發物 | Ergotamine；Sumatriptan |
| COX-2 inhibitors | 阻 COX-2 → 降 PG → 痛／炎 | Celecoxib |
| Salicylates | 水楊酸衍（白柳皮／冬青）；阻 COX-1 & COX-2 | Aspirin（乙醯水楊酸）—止痛、抗炎、退熱 |
| Acetaminophen & misc | 弱 PG 抑劑；Ziconotide 阻痛訊神經→腦 | Paracetamol；Ziconotide |
| Narcotic (opioid) | 結 μ 受體（主；腦、脊髓、胃、肺豐） | Morphine, Codeine, Fentanyl (100× morphine) |
- 考點：鴉片受體＝μ；NSAID／水楊酸酶＝COX-1 & COX-2；Aspirin＝乙醯水楊酸；celecoxib 係 COX-2 選擇例；sumatriptan 與 ergotamine 係抗偏頭痛例
Anorexiants & ADHD agents 抑食與 ADHD
- Anorexiants 經下丘腦／邊緣飽足中樞之興奮效抑食慾，用於肥：Phentermine, Methamphetamine, Phendimetrazine（似 amphetamine 之交感胺）
- ADHD 的藥物治療走的是交感神經那條路：抑制 norepinephrine 的重吸收，使突觸間隙的 NE 濃度上升，專注力因此改善。代表藥是 atomoxetine，它是一種選擇性 NE 重吸收抑制劑，分類上屬於 SNRI。
Anti-convulsants — mechanisms & subclasses 抗癲癇
- 抗癲藥經作用 GABA、glutamate 受體（如 AMPA）、或改神經元 Na⁺/Ca²⁺ 通道使放電回常；腦異常時 GAB是「brake」，不足則神經過放（癲癇）
| Subclass | Example(s) | Mechanism note |
|---|---|---|
| AMPA receptor antagonists | Perampanel | 非競爭阻 glutamate (AMPA)；部分發作 |
| Barbiturate | Phenobarbital, Primidone | enhance GABA → Cl⁻ 開→膜超極化 |
| Benzodiazepine | Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Clobazam, Clonazepam, Clorazepate | GABA-A 強化；α1＝鎮靜／抗癲，α2＝抗焦慮 |
| GABA analogs | Acamprosate, Gabapentin, Pregabalin | 綁 Ca²⁺ 通道→增 GABA 反應／釋放 |
| GABA reuptake inhibitors | Tiagabine, Stiripentol | 阻 GABA 轉運→升胞外 GABA |
| Neuronal K⁺ channel openers | Ezogabine | 活化 Kv7 電壓門控 K⁺→降興奮 |
- 苯二氮䓬 α1 vs α2 GABA-A 分型解鎮靜／抗癲（α1）與抗焦慮（α2）之「一藥兩受體」；Perampanel＝AMPA（glutamate）例
Anti-Parkinson — cholinergic & dopaminergic 抗帕金森兩臂
- Parkinson＝基底核多巴胺缺；ACh 與多巴胺須平衡方正常動作
- Anti-cholinergic（muscarinic 拮抗）削多餘 ACh 以平衡低多巴胺：Benztropine, Trihexyphenidyl, Procyclidine（僵、震、痙）
- Dopaminergic 補／仿多巴胺：Carbidopa+Levodopa（周邊 dopa-decarboxylase 抑劑防 Levodopa 未入腦先轉多巴胺）；Selegiline＝MAO-B 抑劑（停多巴胺解）；Bromocriptine＝多巴胺受體激動劑
- 兩端夾返：抗膽鹼削多 ACh、多巴胺藥升低 DA，皆復 ACh／dopamine 平衡
Anti-emetics — vomiting pathways & four classes 止嘔
- 嘔吐由延髓 vomiting centre 協調，受四區觸發：CTZ、前庭核、大腦皮質、胃腸；受體 5-HT₃、M、H₁、D₂
| Class | Mechanism | Examples | Use |
|---|---|---|---|
| 5-HT₃ antagonists | 阻腸神經 serotonin→減信號到嘔吐中樞 | Dolasetron, Granisetron, Ondansetron | 化療／電療／術後嘔 |
| Anti-cholinergic | 封 M，前庭→嘔吐中樞 | Scopolamine, Diphenhydramine | 暈動症 |
| NK1 antagonists | 阻 NK1 受體上 substance P | Aprepitant, Rolapitant, Fosaprepitant | 急與延嘔（配 5-HT₃＋類固醇） |
| Phenothiazine | 抑 D₂、M、H₁（嘔吐中樞＋CTZ） | Prochlorperazine, Chlorpromazine, Perphenazine | 重化療／電療嘔 |
- 對受體：5-HT₃＝ondansetron；NK1＝aprepitant（substance P）；M＝scopolamine（暈動）；D₂/M/H₁＝phenothiazine（重）
- 市場由腫瘤支援護理帶動：5-HT₃＋NK1＋dexamethasone 係標準化療附加
Anxiolytics, sedatives & hypnotics 抗焦慮鎮靜
- 苯二氮䓬係主類，增強抑制性 GABA；但 SSRIs、SNRIs、三環抗抑鬱 亦用於焦慮，且因少依賴而優先於苯二氮䓬，雖起效慢
- 苯二氮䓬起效快但有依賴風；SSRIs/SNRIs/三環慢但長期安全；勿以「抗焦慮＝benzo」應試
Cholinesterase inhibitors, stimulants & alcohol 膽鹼酯酶、興奮劑、酒精
- 膽鹼酯酶抑制劑（cholinesterase inhibitors）抑制 AChE，使突觸中的 ACh 不被分解、濃度上升；阿茲海默症正是因為腦內 ACh 不足，所以用這類藥補充膽鹼能訊號，代表是 donepezil、rivastigmine 與 galantamine。ACh 在周邊驅動運動神經使肌肉收縮，在中樞則掌管覺醒、專注、學習、記憶與動機。
- CNS stimulants 速心智身體過程；升 DA、NE 或 5-HT；升能、BP、HR、呼吸；減睡／食：Amphetamine（ADHD）、Methamphetamine、Caffeine、Phentermine
- 酒癮的藥物治療分兩種思路：naltrexone 與 acamprosate 降低對酒精的渴求；disulfiram 則是製造「不能喝」的誘因——它抑制乙醛脫氫酶，一喝酒就會累積乙醛而噁心嘔吐。
General anaesthetics — silencing synapses 全身麻醉
- 全身麻醉令病人可逆失知無反應（靜注或吸入；麻醉師監生命徵）；術中無痛，醒或短期失憶
- 突觸機制：動作電位觸前囊泡融合釋傳遞物；足夠令突觸後生新動作電位。麻醉 overall 抑此 CNS 突觸訊號
- 例：Ketamine, Propofol, Sevoflurane, Isoflurane；Propofol（靜注）與 sevoflurane/isoflurane（吸入揮發）係成熟高量 OR 產品
Clinical / Business Logic 臨床與商業邏輯
- 鴉片危機＋fentanyl（100× morphine）令 μ 受體藥理成公共衛生議題；Parkinson 之 ACh/dopamine 平衡係經典系統藥理見解
- 止嘔市場由腫瘤支援護理帶動：5-HT₃＋NK1＋類固醇為標準化療附加，係獨立於抗癌藥之收入流
- Atomoxetine（Strattera）做非興奮劑 ADHD，避濫用標籤搶同一適應症
- <400–600 Da／脂溶性規則令 CNS 藥難做，係腦靶向遞送研發場；Disulfiram 係「厭惡順從」行為機制非藥理
Exam Focus 考點
- 鴉片受體＝μ；NSAID／水楊酸酶＝COX-1 & COX-2；Aspirin＝乙醯水楊酸
- 苯二氮䓬 α1（鎮靜）vs α2（抗焦慮） 係一藥兩受體考點
- 止嘔對受體：5-HT₃=ondansetron；NK1=aprepitant；M=scopolamine；D₂/M/H₁=phenothiazine
- SSRIs/SNRIs/三環類抗焦慮偏好過 benzo（難依賴但慢）；GABA＝癲癇之 brake
One-line Summary
English: CNS drugs split into stimulants vs depressants; receptor class (μ, COX, GABA, 5-HT₃, D₂, NK1) pins each mechanism, and the BBB gates who gets in.
中文邏輯：中樞藥分興奮／抑制；受體類（μ、COX、GABA、5-HT₃、D₂、NK1）定咗每個機制，BBB 把關誰入腦。
中文邏輯：中樞藥分興奮／抑制；受體類（μ、COX、GABA、5-HT₃、D₂、NK1）定咗每個機制，BBB 把關誰入腦。
102 · L7 Drug Safety & Side Effects
Master Logic 主線邏輯
- 不良藥物反應（ADR）是住院與死亡的重要原因，而其中約 60% 是可以預防的——這個數字正是藥物警戒（pharmacovigilance）必須存在的理由：它把「可預防」變成「被預防」。
- 臨床試驗在嚴格控制的條件下進行，並排除孕婦、兒童、長者與多重用藥者，因此許多不良反應要到真實世界用藥才會浮現——這正是藥物警戒（pharmacovigilance, PV）必須存在的理由。
- 藥物交互作用可以發生在 ADME 的任何一個階段，從吸收、分佈、代謝到排泄；而頻率分級（very common 到 very rare）決定的是風險該怎麼被溝通，不是它有多嚴重。
Key Terms 關鍵術語
| English | 中文邏輯 |
|---|---|
| ADR | 不良藥物反應，約 60% 可預防 |
| Pharmacovigilance (PV) | 上市後主動找 ADR 訊號 |
| GxP | "Good x Practice" 品質框架；x = 應用領域 |
| Benefit-risk | 利益須 > 風險方可用 |
| Treatment-emergent | 治療中出現或惡化之毒性（drug safety 關注） |
Mechanisms 機制（ADME 交互）
| Stage | Example |
|---|---|
| Absorption | Colestipol ↓吸收；tetracycline + 奶(Ca²⁺) 螯合失效 |
| Distribution | Aspirin 排擠 warfarin（97% 蛋白結合）→ 出血 |
| Metabolism | Rifampicin（誘導）/erythromycin（抑制）；grapefruit 抑 CYP3A4 → statin ↑ |
| Excretion | Aspirin + methotrexate 競爭腎小管分泌 |
- 兩個機制型的交互作用：tyramine 與 MAO 抑制劑合用會引發高血壓危象，因為 tyramine 無法被分解而大量促使 NE 釋放；聖約翰草（St. John's wort）誘導肝臟代謝酶，使 digoxin 濃度下降，心衰竭因此惡化。
- 與蛋白結合的藥暫時沒有活性，真正有效的是血漿中的游離濃度。當兩種高蛋白結合率的藥同時使用，其中一種會被另一種從蛋白上排擠下來，游離濃度突然上升，就可能造成中毒。
Drug Development & Clinical-trial Blind Spot 藥物開發與試驗盲點
一個藥要上市，必須先通過動物試驗，再走完人體臨床試驗的各個階段，證明它安全而且有效，才可能拿到上市許可。這條路現在大約要十五年；教授自己當學生的年代是十八到二十年。時間之所以這麼長，是因為每一層都要重做一次：細胞、組織、噸齒類、狗（現在已退役，被當成家庭成員）、然後是猴子——一隻約十二萬美元，中國只有兩家供應商。這也是為什麼新藥必須訂出那樣的價格。
但臨床試驗有一個結構性的盲點：它在高度控制的條件下進行，病人數量少（最多數千），而且嚴格排除兒童、孕婦、哺乳婦女與長者。收納與排除標準寫得越清楚，試驗越乾淨，但它測到的就越不是真實世界的那群人。遺傳背景、性別、環境、完整的藥物交互作用，都不在樣本裡。
為什麼第一期要用健康志願者？
不是因為他們有療效可測，而是因為正常值已知。心跳、血壓、呼吸速率都有一個可預期的範圍，所以藥物一給下去，任何偏離都能立刻歸因於藥物；如果受試者本身帶病，同樣的變化就無法判斷是藥造成還是病造成。這就是「控制變項」在人体上的版本。真正的病人要等第二期之後才進來，因為那時要測的是療效，不是安全性。
動物實驗的性別偏誤
多數研究者偏好用雄性動物（小鼠、大鼠），因為雄性的反應幅度通常較大、個體變異較小，實驗比較容易做出統計差異。代價是雌性與女性的資料長期不足——這也是為什麼很多藥在女性身上的不良反應發生率較高，而這個缺口不是靠「加幾個女病人」就能補上的。
考點
臨床試驗在窄群證效，真實世界更廣更亂；因此意外的 ADR 幾乎都在批准後才浮現。這就是藥物警戒存在的理由，也是「有效性」與「安全性」在時間上不同步的根本原因。
Interaction Has a Time Dimension 交互作用有時間維度
藥物會改變代謝它的那套酶；而這個改變需要數週到數月。
前面講的 ADME 交互作用，多半是想成「兩個藥同時吃」的瞬間事件。但真正麻煩的是時間：一種藥長期服用（幾週到幾個月），肝臟對負責代謝它的酶的表現量會上升（誘導）或下降（抑制）。
結果是一個很容易被忽略的情境：病人吃了藥 A 半年之後，醫師再加上藥 B。B 在別人身上是正常劑量，在這個病人身上卻不是——因為代謝 B 的那個酶，已經被 A 改變了。同一個酶常常負責代謝超過一種藥，這就是為什麼「加藥」比「換藥」更危險。
| 情境 | 機制 | 臨床後果 |
|---|---|---|
| 抗生素 ＋ 口服避孕藥 | 抗生素改變腸道菌相與肝酶活性，避孕藥濃度下降 | 避孕失敗——這是最常被問到的一組 |
| 安眠藥長期使用 | 藥物誘導自身的代謝酶 | 同一個劑量效果越來越弱；病人以為「藥沒效了」，其實是被代謝掉了 |
| St. John's wort ＋ digoxin | 強力誘導肝酶 | 濃度下降、療效不足、心衰竭惡化 |
| 葡萄柚汁 ＋ statin | 抑制 CYP3A4 | 濃度上升、肌肉病變風險 |
方向要記對
誘導＝濃度下降＝療效不足；抑制＝濃度上升＝毒性。 聖約翰草是誘導（藥效變差），葡萄柚汁是抑制（藥效變強），兩者剛好在同一條軸的相反兩端。考試很愛把這兩個放在一起考。
排泄端的競爭
腎小管的主動分泌靠轉運子，而轉運子可以被另一種藥佔用。Aspirin 與 probenecid 就是同一個分泌機制的競爭者：probenecid 佔住通道，aspirin 排不出去、濃度上升。這與蛋白結合排擠是兩個不同的機制，但結果都是「游離濃度上升」。
時間維度的臨床翻譯
所以「有沒有交互作用」不是一個是非題，而是一個時間題：剛開始吃、吃了半年、停藥之後，三種狀態的交互作用都不一樣。這也是為什麼 PV 要持續監測，而不是在批准那天做一次就結束。
Drug Landscape by the Numbers 藥物數據與市場
| DrugBank Online（v5.1.12, 2024-03-14） | Count |
|---|---|
| Total Small Molecule Drugs | 12,718 |
| Total Biotech Drugs | 3,899 |
| Total Approved Drugs | 4,406 |
| Approved Small Molecule Drugs | 2,780 |
| Nutraceutical Drugs | 135 |
| Experimental Drugs | 6,723 |
| Illicit Drugs | 205 |
| Withdrawn Drugs | 318 |
| Total Drugs | 16,617 |
- 市場規模：美國最大藥市 ~US$2.8 萬億(2021)；中國 ~US$8400 億，次為日本、德國、法國。美機構發現/共同發現最多藥（293）；美亦最大製造國（藥值 ~US$5167 億），中、德次之
- 美國最貴藥(2023)：Hemgenix US$3.5M · Skysona US$3M · Zynteglo US$2.8M · Zolgensma US$2.1M · Myalept US$1.6M · Zokinvy US$1.0M · Danyelza US$1.0M · Kimmtrak US$975,520 · Luxturna US$850,000 · Folotyn US$842,585。新藥可耗資數十億、逾十年——定價與 IP 策略的經濟引擎
Why ADRs Happen (Preventable Causes) 可預防成因
- 無藥無險；多達 60% ADR 可預防
- 成因：誤診；處方不當藥或適當藥劑量錯；未察覺的醫療/遺傳/過敏狀況；處方藥自我用藥；未遵指示；與他藥（含中藥）及某些食物交互；次標準藥（成分不合要求）無效且常危險；假藥（無/不當成分）危險或致死
- 考點：安全原則——預期利益須大於有害反應風險；此利益-風險平衡是監管與 PV 於生命週期行事的依據
Classifying Adverse Effects 不良反應分級
| Mild adverse effects | More serious effects |
|---|---|
| Constipation（便秘） | Suicidal thoughts（自殺念頭） |
| Skin rash or dermatitis（皮疹） | Abnormal heart rhythms（心律異常） |
| Diarrhoea（腹瀉） | Internal bleeding（內出血） |
| Dizziness（頭暈） | Cancer（癌） |
| Drowsiness（嗜睡） | DEATH（死亡） |
| Dry mouth（口乾） | |
| Headache（頭痛） | |
| Insomnia（失眠） | |
| Nausea（噁心） |
Documented ADR Examples 文獻 ADR 實例
| Medicine | Adverse reaction |
|---|---|
| Amidopyrine（消炎） | White blood cell disorder（白血球疾患） |
| Clioquinol（皮膚感染） | Visual impairment（視力損害） |
| Erythromycin estolate（抗菌） | Hepatitis（肝疾） |
| Oral contraceptives | Thromboembolism（血栓） |
| Statins（降膽固醇） | Muscle degeneration（肌肉退化） |
| Thalidomide（晨吐） | Phocomelia（海豹肢畸胎） |
- 最容易漏掉的是「藥—特徵性不良反應」的配對：口服避孕藥對應血栓，statins 對應肌肉病變。記藥的時候要把它的 signature ADR 一起記，不要只記類別。
Vulnerable Populations 脆弱族群
- Pregnant：thalidomide（phocomelia）、isotretinoin（致畸）。每孕期（~9 月）皆關鍵；用藥前須諮醫/藥；危險不限孕期——懷孕前短時間（數週）用藥亦可傷胎。哺乳：某些藥入母乳傷嬰；此誡亦及草藥
- 兒童用藥有三個要點：aspirin 可能引發 Reye's syndrome，因此退燒改用 paracetamol 或 ibuprofen；肝腎尚未成熟，代謝與排泄都不完全，藥物容易累積而產生毒性，所以劑量多按體重計算；不同劑型的藥動學也不同，糖漿的吸收比錠劑或栓劑快。
- Elderly：多重用藥（日 >6 藥）致藥物交互高；肝腎功能降；記憶差漏服；OTC 與草藥交互
- 基因差異也會造成特定的不良反應：G6PD 缺乏的病人使用 primaquine 會發生急性溶血，因為紅血球無法應付隨之而來的氧化壓力。
Why These Groups, Mechanically 為什麼是這三個族群
不是「小心一點」四個字，每一個族群都有一個可以講出來的機制。
孕婦與哺乳婦：難題是雙向的。藥物可能影響胎兒發育（thalidomide 就是最痛的例子），也可能經由乳汁進入嬰兒——所以醫師只用長期使用、資料充分的藥（例如 paracetamol），而不是「看起來安全」的新藥。thalidomide 的教訓讓幾乎所有藥品標籤都寫上「不建議孕婦使用」，即使那個藥根本沒有孕婦數據；這是法律風險，不是科學結論。
兒童：肝與腎尚未成熟，代謝與排泄都不完全，藥物容易累積；而且嬰兒的水含量比例較高，水溶性藥的分佈體積（Vd）更大，血中濃度反而較低。所以不能直接把成人的數據按體重縮小。劑型本身也會改變藥動學：糖漿吸收比錠劑快，栓劑則繞過首渡代謝——同一種藥換劑型，等於換了一條 PK 曲線。
長者：肝腎功能下降、多重用藥（一天超過六種很常見）、記憶力衰退。最常見的錯誤不是忘記吃，而是想起來之後補吃雙倍——漏掉一次通常沒有大害，補吃一次卻可能讓濃度衝到毒性區間。另一個常見來源是朋友推薦的成藥與草藥：對方吃了有效，不代表對你有用。
一句話版本
孕婦怕的是胎兒與乳汁，兒童怕的是未成熟的肝腎與不同的 Vd，長者怕的是多重用藥與補吃。 三個族群的風險來源完全不同，所以不能只用「小心」兩個字帶過。
Food–Drug Interactions 食物-藥物交互
| Food / herb | Drug class | Effect |
|---|---|---|
| Tyramine-rich（芝士、紅肉、過量朱古力） | MAO inhibitors（抗抑鬱） | 危險高血壓危象 |
| St. John's wort（抗抑鬱草藥） | Digoxin 等 | 強肝酶誘導 → 藥濃度降 → 失效 → 心衰竭惡化 |
| Grapefruit juice | Atorvastatin, lovastatin, simvastatin | 抑 CYP450 → statin 升 → 中毒 |
- 考點：同酶軸反向——grapefruit 抑制 CYP450（升），St. John's wort 誘導（降）；記食物/草藥移動濃度方向
What the Liquid and the Alcohol Do 送藥液體與酒精
水是最好的送藥液體；酒精在數據上是空白，不是「少喝就好」。
咖啡、可樂、果汁都可能改變吸收或代謝，其中葡萄柚汁是最明確的 CYP3A4 抑制劑。水是最安全的選擇，因為它不參與任何代謝路徑。
酒精的問題有兩層。第一，它會改變肝臟的代謝能力（急性與慢性方向不同）；第二，酒精是有機溶劑，會改變藥物的物理性質（溶解度、吸收速率）。更關鍵的是第三層：藥物在開發階段是以水溶液測試的，從來沒有用酒精當載體做過系統性研究——所以「藥加酒」這件事在證據上是一片空白。中藥酒（蛇酒、藥酒）同樣不建議：有效不代表安全，也不代表與西藥不衝突。
考點
「沒有數據」不等於「沒有風險」，而是「不知道風險有多大」。這與「草藥天然所以安全」是同一個思考錯誤的兩面。
Liver and Kidney: the Two Indicator Organs 肝與腎——毒性的兩個指標
任何吃進去的東西都會經過肝；而腎負責排泄，所以這兩個器官最先說話。
毒理實驗在採檢時一定看肝與腎：肝是最先接觸到藥物的器官（首渡、代謝），腎則在濃縮與轉運的過程中承受最高的局部濃度。這兩個器官的組織切片若出現異常，就是「這個藥可能有毒」的第一個訊號。
時間比劑量更難抓——一個真實案例
英國一個團隊開發的減重藥，在大鼠身上餵了兩年之後出現肝腫瘤，而發現的時間點就在聖誕節前。這個故事的重點不是腫瘤，而是時間：餵幾個月看不到，餵兩年才看到。所以短期的動物實驗無法保證長期的安全——這正是上市後監測無法被取代的原因。教授的原話是：不要因為餵了一個月沒事就放心。
發現 ADR 之後，處置也不是只有「停藥」一條路：可以降劑量，也可以拉長間隔（例如從一天兩次改成一天一次），讓濃度的峰值不那麼高。這是把「劑量—反應曲線」直接用在臨床上的動作。
Grading ADR Frequency 頻率分級
| Term | Frequency（每藥受影響人數） |
|---|---|
| Very common | ≥ 1 in 10 |
| Common | 1 in 10 至 1 in 100 |
| Uncommon | 1 in 100 至 1 in 1,000 |
| Rare | 1 in 1,000 至 1 in 10,000 |
| Very rare | < 1 in 10,000 |
- 觀點：若 ADR 影響 1/10,000，則 9,999/10,000 預期不發生；頻率分級是標籤與風險溝通框架
Pharmacovigilance vs Drug Safety PV 對比
| Dimension | Pharmacovigilance（PV） | Drug safety |
|---|---|---|
| Posture | 主動——聚焦訊號解讀 | 被動——聚焦合規通報 |
| Scope | 偵測、評估、理解、預防 ADR/藥物問題 | 治療中出現/惡化（treatment-emergent）不良反應頻率 |
| Lifecycle | 上市前與上市後皆用 | 確保利益-風險於生命週期維持有利 |
- 操作觀：PV 活動——監測日常用藥找未察/變化的 ADR 模式；評估風險利益決行動；告知醫護與病人；監測行動影響。目標是讓利益-風險比由授權至撤市皆維持有利
- PV 定義：與藥品不良效應相關的「收集、偵測、評估、監測、預防」之藥學；應用於上市前研發與上市後真實使用階段
PV Is Also a Job PV 是一份工作
藥上市不是終點，而是大量人力工作的起點。
藥物警戒的實務有四個工作項：訊號偵測（signal detection，從通報裡找出還沒被描述的型態）、風險評估、風險管理計畫（RMP），以及標籤與溝通。
當風險被確認，監管機構可以要求撤市；但實務上公司會投入資源爭取以加註警語取代撤市，因為撤市的損失太大。而這一切的前提是病人真的會讀標籤——所以「讀標籤」在這門課裡不是客套話，是風險管理鏈條的最後一環。
職涯角度
這份工作不一定要藥學或醫學背景。教授特別提到：擅長寫作與整理證據的人同樣進得去，因為 PV 的產出是報告、評估與風險管理文件。對非臨床背景的人來說，這是進入藥廠最現實的一扇門。
Reducing the Risk of ADRs 減風險實務
- 遵醫/藥囑用藥（致嗜睡者夜服）
- OTC 依包裝指示
- 勿用他人處方藥或舊診餘藥
- 勿超量
- 告知醫/藥所有用藥——處方、藥房/超市、補充與食物補給
- 慎混藥與酒或某些食物
- 病人教育與醫病良好關係是藥物安全的重要決定因素
- ADR 多於開始或加量後即發，部分長期才現；勿擅自停改藥（warfarin 需驗血監測）
Clinical / Business Logic 臨床與商業邏輯
| Medicine | Adverse reaction |
|---|---|
| Thalidomide | Phocomelia（海豹肢畸胎） |
| Isotretinoin | 致畸（最危險之一） |
| Oral contraceptives | Thromboembolism（血栓） |
| Statins | Muscle degeneration（肌肉退化） |
| Erythromycin estolate | Hepatitis |
- 市場：美國最大 ~US$2.8 萬億(2021)；最貴藥 Hemgenix US$3.5M
- DrugBank：總藥 16,617；批准 4,406；生物藥 3,899
- 脆弱族群要逐一記：孕婦對 thalidomide 與 isotretinoin 有致畸風險；兒童使用 aspirin 可能引發 Reye's syndrome；長者因多重用藥使交互作用風險升高；G6PD 缺乏者使用 primaquine 會發生溶血。
- 不是每一個副作用都是壞事：finasteride 的副作用是毛髮生長，後來被獨立開發成 Propecia；minoxidil 原本是降壓藥，因為多毛的副作用而變成生髮水 Rogaine。兩者都意外成為暢銷產品。而 Rogaine 的商業結構更值得注意——一旦停用，頭髮就會回到原狀，所以它不是「一次治癒」而是「持續訂閱」，使用者的續留本身就是收入。
Exam Focus 考點
- Grapefruit 抑 CYP450(升)，St. John's wort 誘導(降) — 記方向
- 用藥的基本原則是利益必須大於風險；而評估風險時要記住「特徵性不良反應」——口服避孕藥對應血栓、statins 對應肌肉病變。
- PV 主動找訊號；drug safety 被動合規
- 頻率分級（very common ≥1/10 … very rare <1/10,000）；試驗盲點＝真實世界才曝風險
One-line Summary
English: Most ADRs are preventable; trials miss real-world risks, so frequency grading and pharmacovigilance close the gap.
中文邏輯：多數 ADR 可預防；試驗漏掉真實世界風險，頻率分級與藥物警戒補缺口。
中文邏輯：多數 ADR 可預防；試驗漏掉真實世界風險，頻率分級與藥物警戒補缺口。
102 · L8 Chemotherapy & Biologics
Master Logic 主線邏輯
- 細胞週期是化療分類的基礎：藥物分成只在特定週期起作用（cell-cycle-specific）與所有週期都起作用（all-phase）兩類。這個差別決定給藥時程——輸注的時機與劑量本身一樣重要。
- 化療殺所有快速分裂細胞（癌＋毛髮/腸/骨髓）；生物藥打明確靶點，縮小選擇性差
- 香港 2021：38,462 新症；五大癌佔 57.9%；肺癌是頭號殺手（死亡 26.7%）；約 1/4 男女性在 75 歲前患癌
Key Terms 關鍵術語
| English | 中文邏輯 |
|---|---|
| Cell-cycle-specific | 只在某些期有效，時程重要 |
| Apoptosis | 健康細胞無用即死；癌細胞近乎不死 |
| Combination chemotherapy | 多藥併用提效、減抗藥 |
| Drug resistance | 腫瘤適應→同藥失效 |
| Alkylating agents | 交聯損 DNA |
| Antimetabolites | 假扮核酸原料卡合成 |
| Biologics | 活細胞/重組 DNA 生產，大分子 |
| Biosimilars | 學名生物藥，38 款 FDA 批(2025-05) |
| Neutropenia | 中性粒白血球跌，感染風險升 |
Chemotherapy Classes 化療分類
| Class | Mechanism | Examples |
|---|---|---|
| Alkylating agents | 損 DNA（crosslink） | Cisplatin, Cyclophosphamide, Temozolomide（nitrosoureas 過 BBB） |
| Antimetabolites | 阻 DNA/RNA 建材 | 5-FU, Methotrexate, Gemcitabine |
| Topoisomerase inhibitors | 阻 DNA 解旋 | Etoposide, Irinotecan, Topotecan |
| Mitotic inhibitors | 阻 microtubule（有絲分裂） | Paclitaxel, Vincristine, Docetaxel |
| Antitumor antibiotics | 嵌入/損 DNA | Doxorubicin, Bleomycin, Epirubicin |
- 細胞毒性化療殺死的是所有正在快速分裂的細胞。癌細胞固然是目標，但毛髮毛囊、腸黏膜與骨髓也同樣在快速分裂，所以病人會出現落髮、腸胃不適，以及貧血與中性粒細胞低下。這個「選擇性差」正是生物藥想補上的缺口——把攻擊對象從「所有快速分裂的細胞」縮小到「帶有特定標記的細胞」。
Biologics in Cancer & Autoimmunity 生物藥於癌症與自體免疫
- TNF inhibitors — Adalimumab, Infliximab, Etanercept（RA、牛皮癬、IBD）
- Anti-CD20 — Rituximab, Ocrelizumab（B 細胞淋巴瘤、MS）
- Anti-VEGF — Ranibizumab（濕 AMD，眼內注射）
- IL-6 / IL-1 — Tocilizumab, Anakinra
- ~620 款 FDA 認證生物藥(2025)；年費可逾 US$500k。昂貴原因：複雜製造、只注射、競爭少、需求高。Biosimilar 浪潮（38 款）即商業化切入點
The Cell Cycle & Why Chemotherapy Works 細胞週期
- 癌與健康細胞皆經 cell cycle——複製 DNA 並分裂；健康細胞無用即 apoptosis，癌細胞近乎不死、失控增殖成瘤傷組織
- 化療藥干預細胞週期殺癌細胞
- 部分藥只於特定期有效（cell-cycle-specific），部分 all-phase 都殺——故時程與輸注時機同劑量一樣重要
- 考點：健康細胞受控生長死亡、化療後多能自我修復；癌細胞不修復——療法利用此差異而非魔法子彈
Combination Chemotherapy & Drug Resistance 併用與抗藥
- 單藥或 combination chemotherapy；多藥型併用提效（不同型打癌不同）並減抗藥機會
- 一旦 drug resistance 產生，同藥可能失效
- 商業邏輯：抗藥推動 combination/sequential 與 next-line（後線）腫瘤產品——每個新機制是前人失效後的市場機會，也是標靶生物藥與 biosimilar 的商業基礎
- 注意：化療「失效」（acquired resistance）不同於「從不適應」（wrong diagnosis）
Complete Chemotherapy Formulary 完整化療藥典
| Class | Full drug list（講義原文） |
|---|---|
| Alkylating agents | Altretamine, Ifosfamide, Bendamustine, Mechlorethamine, Busulfan, Melphalan, Carboplatin, Oxaliplatin, Chlorambucil, Procarbazine, Cisplatin, Temozolomide, Cyclophosphamide, Thiotepa, Dacarbazine, Trabectedin |
| Nitrosoureas（烷化亞類） | Carmustine, Lomustine, Streptozocin——唯一能過 BBB 治腦瘤 |
| Antimetabolites | 5-Fluorouracil (5-FU), 6-Mercaptopurine, Azacitidine, Capecitabine, Cladribine, Clofarabine, Cytarabine, Decitabine, Floxuridine, Fludarabine, Gemcitabine, Hydroxyurea, Methotrexate (MTX), Nelarabine, Pemetrexed, Pentostatin, Pralatrexate, Thioguanine, Trifluridine / tipiracil |
| Topoisomerase inhibitors | Etoposide, Irinotecan, Irinotecan liposomal, Mitoxantrone*, Teniposide, Topotecan（*亦歸 antitumor antibiotic） |
| Mitotic inhibitors（植物鹼） | Cabazitaxel, Docetaxel, Nab-paclitaxel, Paclitaxel, Vinblastine, Vincristine, Vincristine liposomal, Vinorelbine |
| Antitumor antibiotics（含 Anthracyclines） | Anthracyclines：Daunorubicin, Doxorubicin, Doxorubicin liposomal, Epirubicin, Idarubicin, Mitoxantrone, Valrubicin；其他：Bleomycin, Dactinomycin, Mitomycin-C |
- Nitrosoureas 是唯一能入腦殺癌的烷化劑，用於某些腦瘤（即 Temozolomide 過 BBB 之由）
- 教材提到一個反直覺的發現：bleomycin 在體外實驗中會喚醒休眠的乳癌細胞，使它們重新進入增殖並導致轉移與復發。這提醒我們，藥物的機轉可能帶來促轉移的意外後果，必須被監測。
Chemotherapy Side-effect Profile 化療副作用
| 常見化療副作用 |
|---|
| Fatigue（疲倦） |
| Diarrhoea（腹瀉） |
| Constipation（便秘） |
| Hair loss（落髮） |
| Mouth sores（口腔潰瘍） |
| Loss of appetite（食慾減） |
| Nausea and vomiting（噁心嘔吐） |
| Lower blood cell count → anemia & neutropenia（血球跌→貧血與中性粒低下，免疫抗感染差） |
- 考點：Neutropenia（中性粒低）是劑量限制毒性，驅動感染風險與療程延誤——腫瘤科於週期間監血球而非只看腫瘤反應
What Exactly Is a Biologic? 何謂生物藥
- Biologic 來自或近似活細胞所產物質（對比化學合成化療），多經 recombinant DNA technology；疫苗與生物合成人胰島素為例
- 生物療法用自身免疫系統除癌或減副作用，他法失效才用
- 定義錨：生物藥是大分子、複雜，於活系統（微生物/植物/動物細胞）生產，比小分子難表徵；首款生物藥為人胰島素，1982 上市（約 44 年前）
- 生物藥的給藥方式本身就是一種商業限制：蛋白質會被消化道分解，所以不能口服；又怕熱、怕光，只能以靜脈或皮下注射給藥。這帶出冷鏈物流、給藥訓練與高昂的人均成本——這正是生物藥商業模式的核心，也是 biosimilar 切入的機會所在。
Types of Biologics 生物藥種類
| Biologic category | Lecture examples |
|---|---|
| Proteins | Insulin, Growth Hormone |
| Antibodies (monoclonal) | Infliximab, Rituximab, Adalimumab |
| Vaccines | HPV, Flu, Shingle |
| Stem Cell Therapies | 細胞再生產品 |
| Viral Vectors | 基因遞送載體 |
| Gene Therapies | Alipogene tiparvovec（LPL gene） |
| Antibody-Drug Conjugates | 抗體連細胞毒載荷 |
| Biosimilars | 38 款 FDA 批(2025-05) |
| Nucleic acids | RNA / DNA 療法 |
- 商業連結：biosimilar 浪潮（38 款，2025-05）是直接商業化切入——參考生物藥失專利後 biosimilar 以價格競爭，即 ABCT 103 專利連結故事
Biologics vs Conventional Pharmaceutical Drugs 生物藥 vs 小分子
| Feature | Biologics | Pharmaceutical（小分子） |
|---|---|---|
| Manufacturing | 活系統（微生物/動/植物細胞） | 化學製程——依序混特定成分 |
| Complexity | 大分子複雜，難表徵 | 小分子明確 |
| Sensitivity | 怕熱、易受微生物污染 | 不怕熱/菌 |
| Typical route | 重組 DNA；注射/輸注 | 口服錠/膠囊常見 |
- 考點：最常被考對比——生物藥來自活系統重組 DNA、怕熱怕菌；小分子來自化學合成。此差異驅動下游穩定、途徑與監管
Biologic Targets & Matched Products 生物藥靶點
| Type | Name(s) | Target |
|---|---|---|
| TNF inhibitor | Golimumab, Certolizumab, Etanercept, Adalimumab, Infliximab | Tumour Necrosis Factor（TNF） |
| IL-6 inhibitor | Tocilizumab | Interleukin-6（IL-6） |
| IL-1 inhibitor | Anakinra | Interleukin-1（IL-1） |
| Anti-B-lymphocyte | Rituximab | B cells（白血球一種） |
| Anti-T-lymphocyte | Abatacept | T cells（白血球一種） |
- MAb vs fusion protein：免疫調節生物藥可為單株抗體（MAb）如 Infliximab，或融合蛋白如 Etanercept（TNF 受體融合 Fc）；同靶不同分子格式
Immuno-modulating, Hormonal & Other Biologics 免疫/荷爾蒙/其他
- Immuno-modulating：MAb（Infliximab）、fusion protein（Etanercept）
- Hormones：Insulin, Growth Hormone
- Vaccines：HPV, Flu
- Growth Factors：Erythropoietin, Thrombopoietin
- Enzymes for hereditary disease
- Homeostasis / clotting：Factors VII, VIII, XI 與其他凝血因子/纖溶活化物
- Gene Therapy：Alipogene tiparvovec——送 LPL gene；LPL（lipoprotein lipase）降解血中循環三酸甘油酯
- 重組荷爾蒙：Insulin（首款生物藥）、Glucagon、Growth Hormone（GH）、IGF、Parathyroid hormone、Calcitonin，及 IVF 用 gonadotropins——FSH、LH、hCG；IVF 荷爾蒙是大且重複的商業市場
Autoimmune & Other Indications Treated 適應症
| Indication | Biologics（講義命名） |
|---|---|
| Rheumatic diseases | Abatacept, Tocilizumab, Anti-TNF：Adalimumab, Golimumab |
| Psoriasis | Etanercept, Infliximab, Ustekinumab |
| Inflammatory Bowel Disease（IBD） | Infliximab（潰瘍性結腸炎、廔管型 Crohn's）；Adalimumab（嚴重 Crohn's） |
| Asthma bronchiale | Keliximab, Pitrakinra, Daclizumab |
| Multiple Sclerosis（MS） | Anti-CD20 MAb：Rituximab, Ocrelizumab, Ofatumumab, Alemtuzumab；Anti-CD25 MAb：Daclizumab |
| Ophthalmology | Ranibizumab（抗 VEGF-A MAb；AMD & CNV；眼內注射） |
- 考點—MS 靶點：CD20 是 B 細胞上的蛋白（某些 B 細胞淋巴瘤/白血病偏高）；anti-CD20 = Rituximab, Ocrelizumab, Ofatumumab, Alemtuzumab。CD25 是 IL-2 受體組分，關 T 細胞增殖與 Treg/Teff 功能；anti-CD25 = Daclizumab
- 眼科：AMD 影響視野中央，多始於 50/60 歲，不致全盲；CNV（脈絡膜新生血管）由脈絡膜穿 Bruch 膜破口長入 sub-RPE/sub-retinal 空間，是視力喪失主因；VEGF 是 ~40 kDa 雙體糖蛋白、強內皮促分裂原驅血管新生；約 1/10 乾 AMD 變濕 AMD
Named Biological Products & Biologic Side Effects 命名產品與副作用
- Botox——皮膚與神經科用途
- Herceptin——某型乳癌
- Vaccines——Shingle vaccine, flu vaccine
- Enbrel——類風濕關節炎、牛皮癬
- 生物藥副作用多為注射部位反應：紅、癢、腫、痛；研究充分、測試完善、一般耐受佳——嚴重症狀罕見
- 暢銷例：Herceptin（trastuzumab）打 HER2 陽性乳癌——標靶生物藥成功典範與重要營收產品，單一驗證靶點成臨床兼商業特許
Clinical / Business Logic 臨床與商業邏輯
- 一旦出現後天性抗藥性，就會推動兩件事：一是 combination 與 sequential 的用藥策略，二是 next-line 產品線的開發。抗藥性因此不是治療的終點，而是下一輪產品需求的來源。
- Biosimilar 浪潮（38 款，2025-05）是商業化切入；過專利後價格競爭
- 生物藥只注射（蛋白被消化），冷鏈＋高成本；年費可逾 US$500k
- Bleomycin 體外喚醒休眠乳癌細胞——藥物機制監測重要性
Exam Focus 考點
- Bleomycin 有兩個考點：一是它有累積性限量，超過一定總劑量會造成肺纖維化；二是它在體外會喚醒休眠的乳癌細胞，可能導致轉移與復發。
- 健康細胞可修復、癌細胞不修復，化療利用此差異
- 生物藥來自活系統重組 DNA、怕熱怕菌；小分子化學合成
- Neutropenia 是劑量限制毒性；nitrosoureas 唯一過 BBB；TNF/IL-6/IL-1/CD20/CD25 靶點對應產品需配對
One-line Summary
English: Cytotoxics hit all dividing cells; biologics hit defined targets from living systems; HK's top cancers drive the market.
中文邏輯：化療打所有分裂中細胞，生物藥打活系統來的明確靶點；香港五大癌驅動市場。
中文邏輯：化療打所有分裂中細胞，生物藥打活系統來的明確靶點；香港五大癌驅動市場。